Planegg/Martinsried, 23 Oktober 2023. Medigene AG (Medigene, “Syarikat”, FSE: MDG1, Standard Utama) syarikat platform imunoonkologi yang memberi tumpuan kepada penemuan dan pembangunan imunoterapi sel T untuk tumor solid, membentangkan data yang menunjukkan aktiviti sel T yang jauh lebih tinggi apabila menggabungkan protein pemindahan kostimulatori PD1-41BB (CSP) dengan penerima sel T rekombinan (rTCR) tidak sahaja apabila diarahkan kepada antigen kanser-tesis (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), tetapi juga, dibentangkan di sini untuk kali pertama, terhadap neoantigen mutant Kirsten rat sarcoma virus (mKRAS) G12V di Kongres ESMO 2023 yang berlangsung pada 20-24 Oktober 2023, di Madrid, Sepanyol.

Poster dengan tajuk “Mitigation of Tumor Microenvironment-Mediated Immunosuppression Using a PD1-41BB Switch Protein with Optimal Affinity TCRs for First-In-Class, 3rd Generation TCR-T Therapies” akan tersedia pada Isnin, 23 Oktober 2023, berikutan penyampaian persidangan di laman web Medigene: https://medigene.com/science/abstracts/

“Mikropersekitaran tumor yang menindas kekebalan tetap menjadi cabaran utama bagi kebanyakan sel T, termasuk sel T yang dijinakkan apabila digunakan terhadap tumor solid. Kami gembira melaporkan data pra-klinikal yang menggalakkan menunjukkan peningkatan fungsi sel T yang ketara dengan mengaktifkan PD1-41BB CSP kami dengan TCR optimal berbeza tidak sahaja menargetkan CTA seperti NY-ESO-1/LAGE-1a, tetapi juga terhadap neoantigen mKRAS G12V,” kata Prof. Dolores Schendel, Ketua Pegawai Saintifik di Medigene. “Melengkapi dan meningkatkan TCR optimal kami dengan protein pemindahan kostimulatori PD1-41BB mempunyai potensi untuk mengatasi mikropersekitaran tumor yang menindas, membawa kepada terapi TCR-T yang meningkatkan keselamatan, keberkesanan dan hasil yang berkekalan bagi pesakit.”

Dalam mikropersekitaran tumor solid (TME), fungsi sel T sangat terjejas oleh ekspresi ligand 1 kematian berprogram 1 (PD-L1) pada sel tumor. Penglibatan PD-L1 pada sel tumor dengan PD-1 pada sel T mencegah pembunuhan khusus sel tumor. Lebih-lebih lagi, isyarat PD-L1 kepada sel T melalui reseptor PD-1 menghadkan proliferasi, pelepasan sitokina dan tindak balas sitotoksik, manakala keletihan dipacu oleh isyarat TCR berulang tanpa kostimulasi sel T.

Data yang dibentangkan menunjukkan bahawa dengan menggabungkan TCR optimal dengan PD1-41BB CSP, bukan sahaja laluan PD-1/PD-L1 diblok, tetapi proliferasi sel T, pelepasan sitokina dan tindak balas sitotoksik juga meningkat melalui isyarat positif 4-1BB melalui laluan -41BB, membawa kepada pengurangan mikropersekitaran TME yang menindas melalui peningkatan fungsi sel T.

Ekspresi rTCR yang kuat terhadap NY-ESO-1/LAGE-1a dan/atau neoantigen mKRAS G12V serta PD1-41BB CSP telah ditunjukkan dalam sel TCR-T. Gabungan rTCR NY-ESO-1/LAGE-1a atau mKRAS G12V khusus dengan PD1-41BB CSP menunjukkan peningkatan polifungsi melalui tahap sitokina pendorong, rangsangan dan kimia penarik yang lebih tinggi berbanding sel TCR-T tanpa PD1-41BB CSP dalam garis sel melanoma dan pankreas.

Pelepasan interferon-gamma (IFNγ) yang diukur dalam beberapa garis sel tumor asal yang berbeza telah dipertingkatkan dalam sel TCR-T yang bersama-sama mengekspresikan rTCR dan PD1-41BB CSP berbanding sel TCR-T tanpa PD1-41BB CSP. Kesan kostimulatori PD1-41BB sangat bergantung kepada pengenalan antigen tumor khusus NY-ESO-1/LAGE-1a atau mKRAS G12V oleh rTCR, dan ekspresi ligann penindas PD-L1 pada sel tumor.

Pembunuhan tumor sferoid 3D yang tinggi dan berterusan telah diperhatikan dengan sel TCR-T yang bersama-sama mengekspresikan rTCR menargetkan mKRAS G12V dan PD1-41BB CSP berbanding sel TCR-T tanpa PD1-41BB CSP.

Data tambahan mengenai perpustakaan Medigene mengenai TCR khusus mutasi KRAS akan dibentangkan di Persidangan Immunoterapi Sel Ke-38 Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) yang akan berlangsung pada 1 hingga 5 November 2023 di San Diego.

Butir-butir Penyampaian SITC 2023:

Tajuk: Perpustakaan baru penerima sel T khusus mutasi KRAS optimal berkaitan pelbagai HLAs, digabungkan dengan protein pemindahan dan peningkatan kostimulatori PD1-41BB

Penulis: Dolores Schendel, Giulia Longinotti, Mario Catarinella, Melanie Salvermoser, Julia Bittmann, Kirsty Crame, Kathrin Davari

Penyampai: Selwyn Ho

Nombor abstrak: 388

Tarikh/masa: Sabtu, 4 November 2023; Sesi makan tengah hari poster (11:55 pagi hingga 1:25 petang) dan jamuan poster (7:00 petang hingga 8:30 petang); poster akan dipamerkan dari 9:00 pagi hingga 8:30 petang (semua masa PDT)

Lokasi: Dewan Poster, Pusat Konvensyen San Diego

Abstrak akan tersedia di laman web SITC pada 31 Oktober 2023 pada 9 pagi EDT, dan poster akan tersedia di laman web Medigene berikutan penyampaian.

— akhir rilis akhbar —

Mengenai Medigene AG

Medigene AG (FSE: MDG1) ialah syarikat platform imuno-onkologi yang komited untuk membangunkan terapi sel T yang berkesan untuk menghapuskan kanser. Platform Akhir-ke-Akhirnya, dibina berdasarkan teknologi generasi dan pengoptimuman TCR yang berbeza dan eksklusif, serta teknologi peningkatan produk, membolehkan Medigene mencipta terapi TCR sel T yang dijinakkan (TCR-T) kelas terbaik dan berbeza untuk menunjukkan indikasi tumor pepejal yang dioptimumkan untuk keselamatan, keberkesanan dan kelestarian. Platform ini menyediakan calon produk untuk portfolio terapeutik dalaman dan perkongsian.

Mengenai Program MDG1015 Medigene

MDG1015 ialah terapi TCR sel T generasi ketiga (TCR-T) menargetkan NY-ESO-1 / LAGE-1a, antigen kanser-tesis yang sangat dikenali dan disahkan yang diekspresikan dalam pelbagai jenis tumor. MDG1015 mengandungi TCR NY-ESO-1 /LAGE-1a berafiniti tinggi kami digabungkan dengan protein pemindahan kostimulatori PD1-41BB proprietari kami yang menghalang laluan PD1/PD-L1 sambil secara serentak mengaktifkan sel T melalui laluan -41BB yang telah diterangkan dengan baik untuk meningkatkan aktiviti dan kelestarian sel TCR-T dalam mikropersekitaran tumor yang bermusuhan (TME). MDG1015 sedang menjalani kajian membolehkan IND/CTA.

Mengenai Protein Pemindahan Kostimulatori PD1-41BB Medigene

Pengekangan semakan checkpoint melalui laluan PD-1/PD-L1:

Sel-sel tumor pepejal sensitif kepada pembunuhan oleh sel T yang diaktifkan tetapi boleh lari daripada aktiviti pembunuhan ini dengan menghasilkan molekul penghalang yang dikenali sebagai ‘protein semakan checkpoint’, seperti Ligand 1 Kematian Berprogram (PD-L1), pada permukaannya. Apabila berlaku, sel T yang diaktifkan yang mengekspresikan PD-1, penerima semula PD-L1 semulajadi, dinonaktifkan. Ekspresi PD-L1 ialah mekanisme rintangan imun adaptif bagi tumor yang boleh membantu mereka terus hidup dan tumbuh.

Laluan kostimulasi 4-1BB (CD137):

Tindak balas imun sel T yang berkesan kepada antigen biasanya memerlukan stimulasi antigenik primer melalui penerima sel T (TCR) dan isyarat kostimulasi. Domain isyarat intraselular protein 4-1BB menawarkan laluan kostimulasi dan tindak balas sel T yang diterangkan dengan baik.
Protein pemindahan kostimulatori PD1-41BB Medigene menukar mekanisme pertahanan diri tumor terhadap tumor dengan menggantikan domain isyarat penghalang PD-1 dengan domain isyarat pengaktifan 4-1BB. Oleh itu, bukannya menonaktifkan sel T, protein pemindahan menukarkan isyarat penindasan tumor kepada isyarat pengaktifan sel T melalui laluan 4-1BB, membawa kepada pengaktifan dan peningkatan tindak balas sel T terhadap tumor.